新技术在临床肿瘤治疗中的应用

图像引导放射治疗（image-guided radiation therapy， IGRT）是一项在精准放疗当中非常重要的技术，通过医学影像进行位置的确认和修正是从很早就应用于临床的一种技术。在放疗过程中，肿瘤和正常组织具有时间和空间的不稳定性。患者治疗时，诸多因素都可不同程度的引起实际放疗剂量分布与制定放疗计划时模拟的剂量分布大不相同。图像引导放疗术的发展，一定程度上是受到放疗技术发展驱动，高剂量梯度的高适形度计划在定位不确定性方面较之前常规放疗要严格许多，因此需在治疗过程中准确定位照射区域及控制器官运动以提升治疗准确性。基于患者治疗当中获取的在线或离线影像，进行计划修改，则称为“自适应放疗”，是图像引导放射治疗新的发展方向。

当前放疗中使用的图像引导技术主要包括超声引导、光学影像引导、MV平板（EPID）、kV平板、MV-CBCT、kV-CBCT、CT、MRI。

（一）超声引导放疗

超声图像的信息量丰富，具有灰阶切面图像、层次清楚，接近解剖真实结构；对活动界面能作动态实时显示，便于观察；能发挥管腔造影功能，无须任何造影剂即可显示管腔结构；对小病灶有良好显示能力；能取得各种方位切面图像，并能根据图像显示结构和特点，准确定位病灶或危及器官并测量其大小。

1.适应证

乳腺癌：乳房放疗中，通过超声扫描，可清晰看到瘤床区域，治疗时，可通过超声引导修正患者因呼吸运动造成的靶区移动。

前列腺癌：超声引导放疗可很好分辨直肠前壁和膀胱后壁，降低副反应发生概率。

超声引导放疗的优点主要有快速，操作简单，无创且无辐射，对盆腔肿瘤图像引导放疗及自适应放疗都有较大意义。

（二）光学影像引导放疗

光学体表引导放疗（surface guided radiation therapy， SGRT）是一种无创无辐射图像引导放疗术，在患者治疗期间全程监控，提供连续、实时成像。

1.适应证

乳腺癌：SGRT最常用于通过指导患者进行深吸气屏气（DIBH）对靠近皮肤表面的肿瘤部位（如乳腺癌）进行门控放疗。对大部分左侧乳腺照射患者，可有效降低心肺照射剂量，对部分患者，还可以降低肺部受照体积；

头颈肿瘤放疗：最近技术进步使 SGRT可在减少治疗时间情况下进行精确定位。SGRT与 CBCT系统结合，可提高头颈瘤摆位的准确性和效率。

肺部立体定向放疗：当前对肺部很多小体积肿瘤根治性治疗，临床上多会选择大分割少分次的 SBRT治疗。应用光学体表引导系统可很好达到监控效果。

特殊患者：对很多儿童、老人、四肢肿瘤患者，均可通过光学体表方式辅助摆位和监控治疗。

2.光学体表引导

其放疗优势在于无辐射性、实时性和准确性。局限性主要在于该系统主要监控体表部分，其适应证主要是贴近体表肿瘤、刚性较好部位、可控制的运动区域。而且，其提供的信息主要是治疗中的体表信息，无法进行治疗后续的剂量叠加重建。

（三） MV级影像引导设备

利用高灵敏及自动化的在线电子射野影像系统（EPID）可以在治疗中获得 MV级别的影像信息，EPID除可实现每天低剂量二维成像以修正患者治疗位置外，还可进行 MV级 CBCT影像扫描及重建、患者治疗时穿射剂量记录及投照剂量重建、基 EPID板的质控等功能。 MV级的体积成像在患者体内存在金属物体时优越性也得到证明。

1.适应证

全身各部位的 MV二维图像引导和三维图像引导。

MV级图像引导主要适合于体内有金属或高密度材料的患者或模体。

MV级影像拥有同源的特点，由于其射线源就是治疗源，因此与其他单独安装的图像引导系统相比，不会引入两套系统之间的位置误差。同时MV级影像可做后续应用，而且，MV级影像板在患者计划验证、设备质控中能起到很好作用。对有金属植入物的患者有更好效果。

其局限性主要体现在影像质量方面，其对软组织成像效果与 kV级影像相比不够清晰，且 MV级图像引导的成像剂量仍需考虑。瓦里安公司的 Halcyon加速器在治疗计划系统中考虑了 MV级 CBCT的剂量。

（四） kV级影像引导设备

kV级别影像系统，由于其使用射线能量与诊断级别的 CT相似，因此图像质量有优势，其与传统 CT采用线状探测器进行二维扇形束扫描不同，CBCT使用二维面状探测器进行三维锥形束扫描。

1.适应证

测量和修正摆位误差：基于 kV级 CBCT对头颈部肿瘤、胸腹部肿瘤等也可开展摆位误差的统计学分析，为临床摆位误差纠正方式与应用频次提供参考。与传统EPID或者 OBI相比，三维图像在空间的配准比二维图像精确，图像信息更丰富。

观察疗程中解剖形态的变化

在线影像的后续应用：对 kV级别 CBCT影像，由于其影像质量较好，也可后续进行剂量重建叠加或在线自适应放疗。

主要优势体现在执行效率和影像质量，是当前非常重要的一种图像引导放疗方式。

局限性主要体现在，与 MV级影像不同，kV级别影像与治疗射束不同源，因此会存在影像系统与治疗系统间的误差。而且，kV级别影像的 FOV有限，有时不能完整包括照射区域整个人体，这对于图像引导以及后续的剂量叠加都有所影响。

（五） CT引导的放疗

相比于附加在治疗机头上的 MV级别影像系统以及kV级别影像系统，现在有一些厂家选择在治疗机上附加一个诊断级别的 CT机，并通过移动患者治疗床的方式在影像中心和治疗中心间切换，这样既能保证患者在在线端获取影像并用于图像引导，同时又能带来诊断级 CT的图像质量。

1.适应证

该项技术几乎适用于所有常见肿瘤，CT引导放疗较kV级 CBCT引导放疗，提供更好图像质量，对腹腔等部位肿瘤有优势。

其优势主要在图像质量，其图像质量与诊断级 CT一致。除提供很好修正摆位误差功能外，其在后续图像应用上，影像可直接用于剂量计算，对后续无论是剂量累加还是在线自适应放疗的开展都有意义。

局限性除上述 kV级 CBCT会引入影像中心与治疗中心偏差外，由于 CT引导设备需通过动床方式将患者在治疗中心和影像中心之间切换，因此对治疗床运动准确性也有更高要求。

（六） MR引导放疗

MRI在近年来开始在放疗中应用，优秀的软组织对比，无骨质结构伪影，无额外的辐射，多种序列生物功能影像信息，是 MRI引导放疗较其他技术优势的地方。

1.适应证

MRI引导的放疗可用于大部分肿瘤部位，其比较有优势部分主要在于对软组织分辨要求高的肿瘤。

MRI引导的后装治疗也是当前应用非常广泛的一个方面，由于其优秀的盆腔软组织分辨率，因此在 MR引导下，后装治疗可更准确勾画靶区，确定病灶范围，对高剂量高梯度后装治疗，有着很大意义。

MRI具无创特性，应用 MRI影像进行图像引导，不会对患者产生附加辐射风险。另外图像本身的软组织分辨率，以及不同序列定量、定性功能影像信息可更好帮助医生对患者治疗区域及效果进行判断。通过每天 MR影像，掌握治疗过程中肿瘤及周围健康组织的变化情况，实时调整治疗计划，是 MRI引导放疗一个重要应用。

MRI引导局限性主要体现在，临床放疗所使用的电子打靶产生 X射线会受到磁场影响发生偏转，聚焦，偏离，散焦等情况，导致束流损失。而且，在磁场影响下，对 X射线起到调制作用的多叶准直器中控制叶片到位精度的磁性编码器的性能可能会下降。此外，X射线与物质相互作用而释放的刺激电子也会受到磁场的影响。

立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）和立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）又称立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiothera⁃py，SABR），是新颖且日益流行的放疗方法。 SRS使用单次大剂量对脑部病变进行放疗，SBRT常用 1~5个治疗分次对脑外体部肿瘤进行大剂量放疗。

（一）历史沿革

1951年，瑞典神经外科医生 Lars Leksell最早引入立体定向放射手术（Stereotactic radiosurgery，SRS）的概念。1967年，Leksell和 Borje Larsson合作开发了第一台SRS设备：伽马刀（Gamma Knife）。1980年前后，立体定向放疗开始使用直线加速器配合刚性立体定向头部框架。

其他 SRS/SBRT照射技术还有断层放射治疗技术（称为 Tomotherapy，Tomo刀），全身 SRS机器人加速器系统（射波刀，Cyber-knife）和质子束立体定向放射外科（带电粒子放射外科）。

（二）技术原理

立体定向放疗的精确定义：通过图像引导高精确地定位肿瘤靶区，以非入侵方式将高剂量辐射剂量，以超大分割方式（通常不大于5次），输送到肿瘤位置，且在肿瘤周围形成高度适形剂量分布和陡峭剂量跌落梯度，从而避免照射到邻近危及器官。

所有类型立体定向放射外科和放疗都以类似方式工作。射线产生设备将许多小辐射束聚焦在肿瘤或其他目标上。由于辐射束入射角度广，单个辐射束对其通过的组织几乎没有影响，但在所有辐射束相交的位置，会叠加得到很高的辐射剂量累计。

（三）适应证

SRS使用许多精确聚焦辐射束来治疗大脑、颈部、肺、肝脏、脊柱和其他部位肿瘤和其他问题。

在胸部疾病中，SBRT可用于不可手术非小细胞肺癌治疗，对可手术的早期非小细胞肺癌，SBRT治疗仍存争议。SBRT也用来探索对晚期非小细胞肺癌治疗。

对寡转移（转移的脏器单一，且转移灶≤5个），SBRT技术已被用来治疗肺转移和复发性肺癌患者。SBRT也可用于治疗复发性或持续性肺癌复发性疾病和既往放疗或化疗后持续疾病。

在头颈部疾病中，SBRT可用于动静脉畸形、声学神经瘤、脑（脊）膜瘤、垂体腺瘤、副神经节瘤、迷走神经鞘瘤和其他咽旁间隙肿瘤，脑转移、控制难治性三叉神经痛，帕金森氏症震颤、强直和运动障碍症状的缓解。

在腹部疾病中，SBRT可用于肝癌，胰腺癌，肾上腺肿瘤，肾癌，胆管癌，前列腺癌以及对肝脏和肺的转移性肿瘤进行积极的局部治疗。

SBRT也可用于治疗（a）化学难治性或（b）较早接受过照射的持续或复发性卵巢、子宫、宫颈或外阴转移性疾病。SBRT联合化疗进行持续性或复发性的姑息治疗。妇科 SBRT也可用于医学上无法手术的妇科肿瘤或在常规放疗和近距离放疗时作为剂量增量。

在脊柱肿瘤治疗中，SBRT可治疗脊柱转移瘤快速持久疼痛缓解和持久有效的肿瘤控制率为 80%~90%，硬脊膜外转移瘤手术减压的替代方法，原发性脊柱肿瘤（脑膜瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤等良性硬膜内髓外脊髓肿瘤）的手术切除替代方案，进行症状缓解和肿瘤控制。

（四）操作流程

SBRT/SRS技术多使用不超过 5次的治疗次数将比传统分割更大的单次剂量精准地输送到较小目标靶区，其特点是靶区边缘陡峭的剂量跌落和高度适形性，因此治疗计划和操作实施的准确性和精准度对治疗有着至关重要的作用。

1.病人信息录入

（1）病人医保信息验证与录入。

（2）查询病人过往医疗记录。

2.患者咨询

（1）医生为患者就疾病诊断、分期、治疗方案、可能的益处和潜在的风险等进行咨询。

（2）物理师为患者就可能使用的放疗物理技术进行交流。

3.患者选择

（1）放疗医生就患者病灶情况以及患者意愿判断是否适合 SBRT/SRS治疗。

（2）评估患者可否耐受治疗和固定装置；对行运动管理者，评估肿瘤运动是否规律及患者配合度。

4.获取治疗所需的额外影像信息

获取额外用于图像融合的磁共振或 PET-CT影像。

5.模具制作

根据需要制作用于固定的模具，包括热塑性塑料面罩、头部框架、真空固定垫、水塑形模具和真空头枕等。

6.患者固定与 CT模拟定位

（1）使用定位模具并将患者置于治疗位置，确定是否需要造影剂，定位后执行 CT扫描并对治疗位置进行标记。

（2）对于需要进行运动管理措施的患者，获取患者3D-CT或者 4D-CT图像，并根据靶区勾画需求重建最大强度投影（MIP）、最小强度密度影（MinIP）和平均密度影（AverageIP）。

（3）用于颅脑各解剖结构勾画和治疗计划设计的图像应使用的切片厚度≤2 mm，并需覆盖颅骨和固定系统的完整结构。

7.传输图像及图像融合

（1）定位图像经验证过后需传输到治疗计划系统和外部储存系统，传输的图像需包括标记点和治疗床。

（2）将需融合的磁共振或 PET图像传入治疗计划系统并与定位 CT进行刚性或形变配准，保证关键解剖位置外部轮廓尽量重合。建议使用图像配准算法来补偿各种成像技术中患者位置的差异和内部器官解剖位置的变化。

8.靶区及正常组织勾画

（1）靶区勾画包括大体肿瘤区（GTV）、临床靶区（CTV）、内靶区（ITV）以及计划靶区（PTV）。

（2）正常组织勾画包括正常组织结构或亚结构的外轮廓勾画，以及某些关键部位扩展结构勾画。

（3）勾画结束后放疗医生须在最终治疗计划 CT完成审查。

9.治疗处方及要求制定

（1）放疗医生根据靶区特定治疗参数，包括总剂量、分次剂量、治疗次数、治疗部位、治疗模式、射束能量和允许的目标剂量异质性等。

（2）根据靶区与正常组织的位置关系和正常组织吸收剂量耐受程度，制定正常组织的剂量限值。

（3）制定其他相关限制。

10.计划设计

（1）根据不同治疗技术要求选择合适治疗的仪器（例如：直线加速器、TomoTherapy、CyberKnife或伽马刀）以及放射治疗计划系统。

（2）根据靶区选择合适的技术（例如：容积调强技术、动态适形弧技术或固定野适形技术等），确定计算网格大小、射束照射范围及排列。为尽量减少患者治疗时间以及肿瘤移动的风险，推荐使用 FFF光束的1200 mu/Min以上剂量率进行放疗计划设计。

（3）计算结束后进行剂量分布归一化使得在不超过剂量限值的情况下让 100%处方剂量线覆盖尽量多的靶区体积。一般应满足 PTV：V100%≥95%，V90%≥99%。 V100%为 100%处方剂量覆盖的 PTV体积， V90%为90%处方剂量覆盖的 PTV体积。

（4）创建剂量-体积直方图（DVH）曲线，进行符合性和剂量分布评估，靶区剂量以及正常组织剂量是否符合处方要求。

11.计划审核与批准

（1）医生和物理师共同审查计划，如有需要对计划进行修改。

（2）医生审核并批准最终治疗计划。

（3）打印留档书面计划并上传至电子病历系统。

12.治疗前 QA

（1）计划上传至记录和验证系统中，对病人计划进行物理和执行审查，包括治疗系统、门控系统、体表成像系统或其他运动管理跟踪系统。审查患者影像中心点是否与计划中心点等一致。

（2）对需要进行患者剂量验证的计划，创建验证包括点剂量验证和二维或三维的剂量分布验证。选择合适的剂量测量探头、静电计和验证模体在剂量分布较为均匀的点进行点剂量验证，参考《AAPM-RSS实践指南 9.a》给出推荐容差为 5%以下。推荐使用 EBT3变色膜胶片进行SBRT/SRS计划二维剂量分布验证，在使用 2 mm/2%标准下γ通过率大于90%提示验证通过。

13.患者复位

使用治疗体位，中心射束标识相对于体表标识进行坐标对准。拍摄正位与侧位影像并与计划治疗系统生成的虚拟图像进行刚性配准与在线校正，记录头脚、腹背以及左右方向位移数据并修正患者体表标志线，完成复位。

14.治疗开始

（1）每次 SBRT治疗前应开展在线图像引导（IGRT），常见的 IGRT方法包括使用二维平面千伏成像（带或不带金标）、三维千伏锥形束 CT（CBCT）、兆伏锥形束 CT（MVCT），以及同时使用金标和 CBCT的综合方法。对于软组织目标，应将 CBCT作为黄金标准，包括针对移动肿瘤的4D-CBCT。

（2）在治疗过程中可以抽选治疗单次进行影像板二维平面成像验证。

（3）在治疗过程中需时刻关注解剖学位置的变化，可使用体表成像等进行体表监测，并对变化进行处理。

15.治疗结束

患者治疗结束后应完成治疗报告，治疗报告应包括剂量测定报告以及整个治疗期间数据的其他治疗附加数据。

16.患者预后评估

患者治疗结束后，对数据库中的患者数据进行分析。

17.患者随访

（1）需对治疗后的患者进行毒性管理和评估，包括肺炎、放射性脑损伤、胸壁毒性、心血管毒性、食管毒性以及支气管瘘或咯血等。

（2）治疗结束后放疗医生应与患者讨论随访方案，并安排后续复诊预约等。

（五） SBRT技术的局限性

1.小范围射野场剂量计算的困难

立体定向放射治疗中常使用到小射野，然而小射野和非标射野的剂量测定和计算是一个挑战。小射野依赖校正因子来准确测量小射野输出因子（output factor， OF），而 OF对剂量分布计算有直接影响，错误计算会直接转化计划系统对剂量分布的错误预测。由于平均效应，该问题对较大病灶治疗的影响较难发现，但对较小病灶的影响更加明显。

2.小范围射野场剂量测定的困难

目前存在的大部分商用探测器由于体积过大，不适用小射野测量。小型电离室更适合 SBRT/SRS计划的QA，但对于<1cm×1cm的静态小射野场，存在高达 10％的剂量差异。文献显示有三种类型的小型电离室（Exra⁃din A1SL，IBA CC04和 IBA CC01）适用于小射野的剂量，而其他某些电离室依然存在问题。半导体二极管具有更快的线性响应以及好的分辨率，但测量结果依赖校准因子的校正。塑料闪烁体由于小体积、水等效性好以及高空间分辨率，是目前较适用于小射野场剂量测定的探测器，但由于商用较晚因此在临床的使用并不广泛。 EBT3胶片是目前一种常用的小射野绝对剂量和二维剂量分布测定设备，但由于胶片分析过程烦冗复杂容易产生较大误差，仍然不够理想。

3.多叶准直器（MLC）、机架和准直器等机械的精确度对治疗准确率影响较大

容积调强技术在 SBRT/SRS计划中被经常使用，然而 MLC对剂量-体积直方图（DVH）的影响较其他机械影响更大。基于日志文件的 QA可减少 MLC机械产生的问题，但日志文件可能存在记录偏差，且日志文件不能记录由机器校准或硬件故障等引起的错误。除此以外，由于高度依赖影像引导系统，针对影像系统的 QA需更加严格。

（六）解决方法

1.准确模拟计算小射野剂量的方法

蒙特卡洛（Monte Carlo，MC）方法通常被认为是最准确的剂量分布预测方法，然而蒙特卡洛方法参数获取限制以及计算时间较长，难以直接应用到常规临床实践当中。针对用于 SBRT/SRS计划治疗的放射治疗计划系统（TPS），应当使用蒙特卡洛模拟计算方法对 TPS中的OF进行校准，也可以使用 MC方法对一些极端小射野或非标射野计划进行独立计算，以验证 TPS的计算结果。

2.使用合理的探测器和模体对 SBRT计划进行独立的评估

小射野的测量需考虑到探测器敏感体积大小、敏感体积材料、响应速度以及信噪比等剂量学特性，任何不理想的 QA结果都应该被彻底审查、诊断和纠正，并重复进行独立验证测试，以确定问题可能的原因。

3.加速器的日常 QA应该比常规放射治疗更加严格

SBRT计划具有复杂性，对加速器的持续周期性质控应更加严格，应参考《AAPM-RSS实践指南 9.a》和《AAPM TG-142报告》中的相应容差范围定期进行几何精度、剂量精度以及图像引导系统的质控。

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